В нескольких словах
В колумбийской деревне Рикаурте зафиксирована самая высокая в мире концентрация людей с синдромом ломкой Х-хромосомы — наследственным заболеванием, вызывающим интеллектуальную недостаточность. Ученые исследуют генетические корни аномалии, связанные с 'эффектом основателя', и ищут способы помочь местным жителям, страдающим от болезни, бедности и социальной стигмы, в условиях недостаточной государственной поддержки.
Патрисия Тривиньо Родригес, 53 года, посвятила большую часть своей жизни уходу за родственниками, страдающими синдромом ломкой Х-хромосомы. Два ее сына, Гарольд и Хельмер, две сестры, Мария Хульета и Росаура, и племянник Рональд Габриэль страдают этой мутацией — самой распространённой причиной наследственной интеллектуальной недостаточности в мире. Они живут вместе в цементном доме в Рикаурте, департамент Валье-дель-Каука, небольшом городке на западе Колумбии, где зафиксирована самая высокая в мире частота этого заболевания.
По оценкам, в мире это состояние встречается у одного мужчины из 5000 и у одной женщины из 8000, тогда как в Рикаурте — у 48 мужчин из 1000 и у 20 женщин из 1000. Здесь, в нескольких километрах от Кали, частота мутации у мужчин в 343 раза выше, а у женщин — в 226 раз выше признанной международной распространённости, согласно книге «Синдром ломкой Х-хромосомы в Рикаурте, Колумбия», написанной колумбийским врачом-генетиком Вильмаром Сальдарриагой и объединяющей исследования и научные статьи. Поэтому десятилетиями жители региона пренебрежительно называли Рикаурте «деревней дураков».
Примерно 1200 человек, живущих здесь сегодня, делятся на здоровых, носителей премутации ломкой Х-хромосомы и обладателей полной мутации. Сальдарриага, который три десятилетия назад обнаружил, что именно эта болезнь вызывает проблемы со здоровьем у жителей деревни, объясняет, что синдром возникает из-за аномального повторения триплета CGG (Цитозин-Гуанин-Гуанин) в той части Х-хромосомы, где находится ген FMR1. У здорового человека от 30 до 44 повторов триплета CGG; премутация — у тех, у кого от 55 до 200 повторов; полная мутация — у тех, у кого более 200 повторов. Проблема возникает, по его словам, потому, что при избытке этих повторов не вырабатывается белок, необходимый для развития мозга.
Докторская диссертация Сальдарриаги по генетике подтвердила высокую распространённость заболевания в Рикаурте. После сбора и анализа образцов крови почти всех жителей деревни в течение нескольких лет он получил поразительные результаты: у 22 мужчин была мутация и у 5 — премутация, у 11 женщин — мутация и у 22 — премутация. В настоящее время эта деревня, расположенная между Западной Кордильерой и рекой Каука, окружённая тысячами километров плантаций сахарного тростника, является крупнейшим географическим и генетическим кластером для понимания происхождения, симптомов и возможного лечения синдрома ломкой Х-хромосомы. Её научный потенциал сравним с тем, что дал муниципалитет Ярумаль в Антиокии, где наблюдается самая высокая в мире концентрация случаев генетической болезни Альцгеймера.
Вытянутые лица, большие уши
Мужчин с полной мутацией легко узнать по фенотипу. Некоторые ходят или ползают по немногочисленным улицам Рикаурте. Многие больные просят милостыню у выхода из церкви или продают лотерейные билеты, чтобы принести домой хоть немного денег, даже если не умеют считать или складывать. Другие пьют пиво и кофе в заведениях вокруг главной площади. Иногда они работают в поле, собирая фрукты. У них вытянутое лицо, широкий лоб, огромные руки, а уши и яички больше нормы. У некоторых наблюдается макроцефалия, сколиоз, гипермобильность суставов и плоскостопие. Все они имеют тяжёлую интеллектуальную недостаточность, трудности с установлением зрительного контакта и повторяющееся поведение, характерное для аутистического спектра. Им сложно поддерживать связный разговор. Они понимают, что их спрашивают, и могут объясниться несколькими словами или жестами. Часто они знают свое имя, но не помнят, когда родились, что делали вчера или какая сегодня дата.
У женщин с полной мутацией физические характеристики и интеллектуальная недостаточность не так заметны и не так серьёзны, потому что вторая Х-хромосома, обычно здоровая, компенсирует и уменьшает проявления болезни. Однако у них выше вероятность иметь премутацию, и они сталкиваются с различными связанными проблемами со здоровьем. Самые серьёзные — преждевременная недостаточность яичников, из-за которой менструация прекращается до 40 лет, и своего рода тремор конечностей, мешающий им нормально ходить и двигаться. «Главная проблема в том, что женщина репродуктивного возраста может не иметь никаких симптомов, но быть носителем премутации, не зная об этом», — говорит Сальдарриага, пока едет на своей машине из Кали, города, где он живёт и работает профессором и врачом-гинекологом, в Рикаурте. Он приезжает в последний вторник каждого месяца, чтобы осмотреть всех пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы. С ним всегда путешествует врач Хулиан Рамирес Чейне, также профессор Университета Валье и доктор генетических наук. «Премутация у матерей может передаваться по наследству и с высокой вероятностью расширяться у детей, которые в большинстве случаев рождаются с полной мутацией», — заключает Рамирес Чейне.
Именно так произошло с Патрисией Тривиньо и многими женщинами Рикаурте, которые родили детей, будучи здоровыми и не зная, что являются носителями премутации. Сегодня их главная забота — кто будет ухаживать за этими взрослыми мужчинами и женщинами, но с когнитивными способностями маленьких детей, когда их самих не станет. В нескольких кварталах от дома Патрисии, вверх по крутой улице, окружённой фруктовыми деревьями, живёт её 88-летняя тетя Мерседес Тривиньо. У Мерседес небольшой цементный дом с двумя комнатами, где она спит со своими четырьмя детьми, больными ломкой Х-хромосомой: Хаиром (64 года), Виктором Мануэлем (62 года), Эктором Фабио (52 года) и Йоханой (42 года), у которой помимо синдрома ломкой Х-хромосомы есть ещё и синдром Дауна. В доме есть маленькая кухня, где Мерседес каждое утро готовит кофе и подслащенную воду. Они живут в условиях бедности, болезней и заброшенности, как и почти все жители Рикаурте, но благодарны за ежемесячный визит врачей. «Это Божье благословение, что вы приезжаете», — говорит Мерседес.
Медицинские бригады и помощь
Почти через три часа пути на машине из Кали врачи Сальдарриага и Рамирес прибывают в небольшой медицинский пункт Рикаурте. Это недостроенный дом с тремя комнатами и очень скромным медицинским оборудованием: пара кушеток, аппараты для измерения давления, стетоскоп, термометр и немногое другое. Медицинские карты написаны от руки на бумагах и в тетрадях. Люси Тривиньо Гарсия, медицинский работник и медсестра, встречает их с волнением. Также присутствует молодой врач, проходящий сельскую практику, который приезжает в Рикаурте несколько дней в неделю для оказания неотложной помощи. Каждый месяц рутина схожа. Люси кратко докладывает о состоянии здоровья пациентов с ломкой Х-хромосомой, они решают, кто требует первоочередного внимания, и начинают обход по домам. На этот раз госпожа Алейда Гордильо, старше 70 лет, пациентка с ломкой Х-хромосомой, опередила их и ждала в медпункте. Это вторник, 25 марта, жара изнуряет врачей и пациентов. Алейда говорит неразборчиво, но умудряется сообщить, что в последние дни чувствовала себя плохо. Она похудела, ей трудно ходить, она испытывала головокружение и озноб. Сальдарриага просматривает историю болезни и опасается проблем с сердцем. Он знает, что единственный способ для Алейды пройти необходимые обследования — это отвезти её в ближайшую больницу в муниципалитете Боливар.
Алейда с радостью садится на заднее сиденье машины доктора Сальдарриаги. По дороге она немногословно рассказывает, что одна из её старших сестер, живущая в Боливаре и также страдающая ломкой Х-хромосомой, находится в очень тяжелом состоянии. В больнице её принимают, измеряют жизненные показатели и делают электрокардиограмму. Врачи пользуются возможностью, чтобы посетить дом сестры и племянницы Алейды. Там живёт Андрес Фелипе Гордильо, один из самых молодых пациентов с ломкой Х-хромосомой в этом районе. Ему 16 лет, он любит рисовать цветными карандашами и проводит много часов в день, смотря видео на телефоне своей тёти Мильвии, которая должна ухаживать за больной матерью, прикованной к постели, и за больным племянником. Врачи осматривают их, обрабатывают раны и выписывают рецепты на основные лекарства. «У Андреса Фелипе проблема с позвоночником, одна сторона длиннее другой, он кривится», — жалуется его тётя Мильвия. Врачи рекомендуют ему физиотерапию и срочную консультацию ортопеда, но ни в одной деревне поблизости нет ни терапии, ни ортопеда. Пришлось бы ехать в город, но денег нет.
Врачи возвращаются в Рикаурте, и обход продолжается по нескольким семьям, где есть множественные случаи ломкой Х-хромосомы. Во всех домах есть небольшой алтарь с изображением Ecce Homo — Иисуса со скрещенными ногами, выставленного в местной церкви и привлекающего тысячи туристов, которые просят о чудесах. Во всех домах с радостью и благодарностью принимают двух докторов, которым никто не платит за их службу. Согласно колумбийским законам, пациенты с ломкой Х-хромосомой являются субъектами особой защиты со стороны государства как имеющие редкое («орфанное») заболевание, но на практике они выживают сами по себе, часто не имея средств даже на трехразовое питание.
Ни загрязнённая вода, ни колдовство
До того, как доктор Сальдарриага обнаружил ломкую Х-хромосому в Рикаурте, деревня пережила период мимолетной славы, потому что писатель Густаво Альварес Гардесабаль в своём романе «El Divino», опубликованном в 1980 году, рассказал, что там было много умственно отсталых. Десятилетиями предполагалось, что высокая распространённость интеллектуальной недостаточности связана с факторами окружающей среды. Люди думали, что причиной было употребление воды, загрязнённой магнием, которая поступала с гор. Другая гипотеза заключалась в том, что женщины якобы колдовали на своих мужей, чтобы приворожить их, перебарщивали с дозой приворотного зелья, и это приводило к рождению детей с болезнью. Последняя теория гласила, что в Рикаурте питались молоком и мясом коз, которые, в свою очередь, ели галлюциногенное растение, очень распространённое на местных пастбищах, и это вызывало умственную отсталость у детей. Лишь немногие в деревне верили, что это семейная проблема, потому что у больных были одинаковые фамилии.
Сальдарриага склонился к последнему объяснению. С помощью консультации профессора генетики и изображений из книг по генетически обусловленной интеллектуальной недостаточности он отправился в Рикаурте. Это был конец 90-х. «Один из детей показался мне очень похожим на ребёнка с фотографии из книги, характеризующей синдром ломкой Х-хромосомы», — с волнением вспоминает Сальдарриага. Он рассказал профессору о том, что увидел, и они решили провести тесты на серотипы, которые показывают ломкие участки хромосом, чтобы подтвердить, действительно ли это та болезнь, о которой в Рикаурте никто не слышал. «Мы взяли образцы у пяти пациентов со схожими физическими характеристиками, обработали их в лабораториях университета, и все дали положительный результат на ломкую Х-хромосому». Ребёнок, который позволил идентифицировать болезнь, — это Рональд Габриэль, племянник Патрисии Тривиньо, который и сегодня в одиночестве бродит по улицам Рикаурте.
Затем последовали многочисленные исследования, академические награды и публикации в рецензируемых научных журналах, пока два десятилетия спустя с ним не связалась профессор Рэнди Дж. Хагерман, директор Института медицинской нейроразнообразности Менд при Калифорнийском университете и крупнейший в мире эксперт по этому типу мутаций. Хагерман пригласила Сальдарриагу в Сакраменто, Калифорния, и предложила экономическую и технологическую помощь, необходимую для продолжения исследовательской работы. «У Хагерман индекс Хирша 105, у нобелевского лауреата — 120, у меня — 11, у крупнейшего исследователя Колумбии — 70», — говорит Сальдарриага, подчеркивая научную значимость своей союзницы, которая указана соавтором книги о ломкой Х-хромосоме в Колумбии. Врач сказал ей, что идеальным было бы провести молекулярные тесты всему населению Рикаурте, чтобы выявить носителей, и на основе этих результатов провести генетическое и репродуктивное консультирование для предотвращения новых случаев. «Именно это могло бы оказать реальное долгосрочное воздействие».
Перевязка труб и исследования происхождения
Хагерман и её команда пожертвовали средства на молекулярные тесты. Сальдарриага и другие врачи из Университета Валье взяли образцы крови и отправили их по почте в Соединённые Штаты. Там их обработали и вернули результаты. С этой информацией они провели новую перепись в Рикаурте, построили семейные генограммы или генеалогические древа с информацией о болезни и начали посещать каждый дом, чтобы поделиться результатами. Сальдарриага лично посетил каждого человека, у которого была обнаружена мутация или премутация ломкой Х-хромосомы. Он проводил генетические и репродуктивные консультации, объясняя риски рождения детей, если у матери или отца есть премутация. В итоге 12 из 13 женщин с премутацией, находившихся в репродуктивном возрасте, решили перевязать маточные трубы, чтобы избежать беременности. Больница и врачи провели процедуры бесплатно. Та, что отказалась от методов контрацепции, через несколько месяцев родила ребёнка — самый молодой случай ломкой Х-хромосомы в Рикаурте. «Надеюсь, он будет последним», — желает Сальдарриага.
Доктор Рамирес Чейне использовал эти результаты и другие генетические тесты для проведения исследования, доказывающего, что синдром появился в Рикаурте с самого основания деревни — явление, известное в науке как «эффект основателя». В 2024 году он опубликовал научную статью в журнале American Journal of Medical Genetics. В ней Рамирес подтверждает, что все больные в деревне имеют один и тот же гаплотип, что, говоря простым языком, представляет собой группу генетических вариантов, которые имеют тенденцию наследоваться вместе единым блоком. «Геном человека — это последовательность букв, это как кирпичики, из которых строится ДНК. Наш геном состоит из 3 миллиардов таких букв, организованных определённым образом. Мутация происходит, когда одна буква заменяется другой», — объясняет Рамирес. И продолжает: «Буква, которая нарушилась, окружена последовательностью букв до и после неё. Этот блок и есть гаплотип». Исследование показало, что у людей с ломкой Х-хромосомой из Рикаурте совпадают миллионы букв в обе стороны, что доказывает их происхождение от одного общего предка. «Это и есть эффект основателя», — говорит Рамирес.
Научные исследования были дополнены интервью со многими жителями региона для восстановления истории болезни. «Мы выявили три семейных ядра, которые сливались в одну семью в прошлом, у них была одна и та же родословная». Устная традиция сочеталась также с изучением старых архивов, нотариальных актов и записей о рождении, хранящихся в церкви. Учёные смогли установить, что деревня была основана в конце XVIII века и что в начале XIX века владелец огромного участка земли продал его 10 семьям, которые уже жили там. Среди них есть три семьи, которые с наибольшей вероятностью первыми принесли синдром ломкой Х-хромосомы в Рикаурте. Следующий шаг, говорят Сальдарриага и Рамирес, — провести исследование происхождения, чтобы определить, является ли источник мутации индейским, африканским или испанским. «У нас есть основания полагать, что он пришёл из Испании, но это нужно проверить молекулярно», — говорит Сальдарриага. И заключает со смехом: «Если какой-нибудь европейский исследователь захочет нам помочь, добро пожаловать».
Сегодня, после многих лет научных исследований, семьи, в которых есть члены с этим заболеванием в Рикаурте, требуют изменения языка, чтобы снять с них стигму и добиться положительных сдвигов в уходе и лечении пациентов: «Мы не деревня дураков», — говорит Патрисия Тривиньо, прощаясь с нами. И настаивает: «Доктор Сальдарриага обнаружил, что мы больны, а не глупы». Патрисия знает, что у её родственников болезнь, которая снижает их когнитивные способности, вызывает серьёзные трудности в обучении и проблемы с взаимодействием с другими людьми. Но она также абсолютно уверена, что они не дураки и не умственно отсталые. «Нам нужен специализированный фонд по ломкой Х-хромосоме, который бы помог нам, предложил физиотерапию и логопедическую терапию, обучал молодёжь различным видам деятельности и запустил производственные проекты. Сегодня мы одни, брошенные государством».
