В нескольких словах
В небольшой французской деревне Моншавен наблюдается необычно высокая концентрация случаев БАС. Исследование выявило связь между заболеванием и употреблением в пищу ложных сморчков, содержащих нейротоксин гиромитрин. Ученые призывают к информированию общественности о потенциальной опасности употребления этих грибов, несмотря на их популярность в некоторых регионах.
Дорога петляет серпантином, поднимаясь к Моншавену
Дорога петляет серпантином, поднимаясь к Моншавену, расположенному во Французских Альпах на высоте 1200 метров над уровнем моря. Эта горная деревня, превратившаяся в горнолыжный курорт в 1970-х годах, усеяна деревянными шале и находится посреди огромного горнолыжного комплекса Paradiski, одного из крупнейших в мире.
Моншавен известен не только лыжникам и альпинистам
Моншавен известен не только лыжникам и альпинистам, но и привлек внимание медицинских исследователей как место, где сконцентрировано разрушительное неврологическое заболевание – боковой амиотрофический склероз (БАС).
БАС, вызванный прогрессирующей потерей нервной функции мозга, спинного мозга и двигательных нейронов конечностей и грудной клетки, что приводит к параличу и смерти, является редким заболеванием, распространенным относительно равномерно по всему миру: он поражает двух-трех новых людей на каждые 100 000 в год. Хотя Моншавен наводнен туристами зимой и летом, постоянное население круглый год составляет всего пару сотен человек, а соседние деревни не намного больше, поэтому вероятность обнаружить более чем нескольких пациентов с БАС в непосредственной близости крайне мала. Однако врачи обнаружили 14 случаев.
Первой пациенткой из деревни, вызвавшей подозрения у Эммелин Лагранж, невролога, руководившей исследованием этой проблемы, была женщина лет тридцати, инструктор по лыжам и контролер билетов на подъемник, родом из Польши, работавшая в межсезонье в местном туристическом офисе. Шел 2009 год. Врач из Моншавена направил женщину к Лагранж, которая работает в Университетской больнице Гренобля, в 84 километрах к юго-западу от деревни. Лагранж диагностировала БАС и вспоминает, как позвонила врачу из Моншавена, чтобы объяснить последствия: «Первое, что она сказала: «Конечно, я знаю, что это такое. Это четвертый случай в деревне. Моя соседка умерла от БАС 20 лет назад, а две ее подруги до сих пор страдают от этой болезни».
Лагранж не ожидала обнаружить другие случаи БАС в окрестностях. Но новость в газете об усилиях по сбору денег для человека, нуждающегося в инвалидной коляске, привела ее к пациенту. Фармацевт помог ей найти другого. Лагранж вспоминает, как чувствовала «большой страх» по мере увеличения числа случаев: еще один в 2009 году, три в 2010 году, два в 2012 году, один в 2013 году, еще один в 2014 году, еще один в 2015 году и последний в 2019 году. В конце концов она выявила 16 случаев БАС, хотя только девять мужчин и пять женщин согласились продолжать участие в исследовании. Сама Лагранж обследовала 13 из них. Их возраст на момент постановки диагноза варьировался от 39 до 75 лет.
Большинство провели в Моншавене не менее десяти лет, некоторые – всю жизнь. Большинство были французами, но также происходили из Польши, Турции, Канады и Великобритании. Была супружеская пара: он был инструктором по лыжам и лесорубом в межсезонье, уроженцем Моншавена, и ему был поставлен диагноз в 2005 году в возрасте 63 лет; она работала в ресторане, и ей был поставлен диагноз восемь лет спустя, в возрасте 67 лет. В соответствии с горным образом жизни, все, кроме одного, были очень физически активны. Некоторые были постоянными жителями, другие – только в течение сезонов.
Примечательным аспектом БАС является тайна, окружающая причину или причины, лежащие в основе большинства случаев. В определенной степени болезнь является наследственной (от 10% до 15% случаев), и ученые выявили многочисленные гены, вызывающие ее. Кроме того, медицинские исследователи обнаружили, что воздействие табачного дыма, загрязнение воздуха и некоторые промышленные химические вещества связаны с повышенным риском БАС. Кроме того, ветераны американской армии имеют на 50% более высокий риск развития БАС, чем не ветераны. Однако окончательная причинно-следственная связь не установлена.
Лагранж обнаружила, что ни у одного из пациентов из Моншавена не было семейного анамнеза БАС и что из 12 человек, чья кровь была проанализирована, ни у одного не было положительного результата на ген восприимчивости к БАС. Поэтому она и ее коллеги обратили внимание на окружающую среду. Они проанализировали питьевую воду и почву садов на наличие токсичных веществ. Они проанализировали соединение, которое горнолыжные курорты добавляют в воду, выходящую из снегогенераторов. Они провели тесты на свинец, учитывая наличие давно закрытого свинцового рудника в окрестностях. Они измерили бытовые уровни радона, радиоактивного газа, выделяющегося из почвы и камня. Подсказки появлялись то тут, то там, но исследователи не обнаружили ни одного очевидного фактора риска, общего для всех пациентов.
В 2017 году Лагранж и пять ее коллег подробно изложили свои выводы в резюме «Кластер высокой заболеваемости БАС во Французских Альпах: общая среда и множественные воздействия», ясно дав понять, что после восьми лет не было реального ответа. «Пациенты – соседи и разделяют множество воздействий, некоторые из которых известны своей токсичностью... Другие факторы носят более исследовательский характер», – писали ученые. Тем временем официальные лица французского агентства здравоохранения опубликовали свой собственный анализ, заявив, что не обнаружили доказательств общего фактора риска и что кластеризация БАС «вероятно, связана со случайным распределением случаев».
Оглядываясь назад, Лагранж говорит в интервью: «Мы были в тупике. У нас не было больше идей».
Однако резюме содержало фразу, которая оказалась решающей: шесть из пациентов, говорилось в нем, «обычно ели местные грибы».
Изолированный очаг подозрительных семян
Идея о том, что что-то в пище может вызывать БАС, возникла не на пустом месте. Она происходит из Гуама, где американские медицинские исследователи задокументировали, ближе к концу Второй мировой войны, эпидемию неврологических заболеваний среди чаморро, коренных жителей острова, которые в настоящее время в значительной степени исчезли. В разгар эпидемии она была настолько серьезной, с распространенностью более чем в 100 раз выше нормы, и настолько сложной, включая второе неврологическое расстройство, известное как паркинсонизм-деменция, что Национальные институты здоровья открыли исследовательскую станцию на острове для изучения болезни, известной как БАС-ПДЗ Западной части Тихого океана.
Длинная череда исследователей предложила различные причинные объяснения БАС-ПДЗ, от алюминия в почве до вирусов, генетики или аномальных неправильно свернутых белков, называемых прионами. Дебаты остаются открытыми. Но, пожалуй, наиболее распространенная теория сосредоточена на семенах саговников, которые когда-то в изобилии росли на острове. Исторически чаморро употребляли эти крахмалистые семена размером со сливу или включали их в свои лекарства. Поскольку они ядовиты, традиционный кулинарный метод заключался в том, чтобы замачивать измельченные семена в нескольких сменах воды, прежде чем измельчать их и превращать в пасту или муку. Тем не менее, протокол обработки не обязательно удалял все токсины, и в этом заключается опасность.
Главным сторонником гипотезы о саговниках – что воздействие токсинов семян саговников может в конечном итоге вызвать БАС-ПДЗ – является нейробиолог-эколог Питер Спенсер из Университета здоровья и науки Орегона в Портленде. На протяжении почти четырех десятилетий он и его сотрудники исследовали этот вопрос на местах, в клинике и в лаборатории. В настоящее время они считают, что причиной БАС-ПДЗ Западной части Тихого океана является цепь событий, аналогичная химическому канцерогенезу, с одним ключевым отличием: вместо того, чтобы химическое воздействие изменяло ДНК делящейся клетки и запускало рост опухоли, оно изменяет ДНК нервной клетки, которая не делится, и убивает ее.
Спенсер и его коллеги сосредоточены на конкретном соединении из семян саговников, называемом циказин. В организме фермент превращает циказин в метилазоксиметанол, или МАМ, очень реактивное вещество, которое также образуется, когда организм метаболизирует гидразин, летучее химическое вещество, используемое в ракетном топливе и в промышленных целях. Эксперименты показывают, что МАМ может изменять ДНК (присоединяя вредные и реактивные метильные группы к компоненту ДНК гуанину). Хотя организм также оснащен ферментом, способным восстанавливать повреждения, «в мозге взрослого человека часто очень низкий уровень этого критически важного фермента восстановления ДНК», – писал Спенсер в журнале Frontiers in Neurology в 2019 году, в статье, излагающей его последние идеи о БАС-ПДЗ Западной части Тихого океана. «Повреждение ДНК накапливается и активирует пути клеточной сигнализации, связанные с нейродегенерацией человека».
Любой невролог, столкнувшийся с удивительно большим числом случаев БАС в небольшой области в течение определенного периода, скорее всего, подумает о случаях на Гуаме. Поэтому Лагранж была взволнована тем, что ее коллега-исследователь, невролог Уильям Камю, смог встретиться со Спенсером на конференции в Страсбурге, Франция, в 2017 году. Она не была разочарована.
Спенсер, со своей стороны, вспоминает резюме, подготовленное Лагранж и Камю (опубликованное в виде тезисов), которое Камю представил на встрече. «Я заметил, что среди продуктов питания, которые они детализировали, были грибы», – вспоминает Спенсер. «И я спросил их, какие это грибы, потому что конкретный тип содержит яды, связанные с проблемой Гуама».
Лагранж, которая в то время сотрудничала со Спенсером и его близким коллегой и супругой Валери Палмер, исследователем в области неврологии, также связанной с Университетом здоровья и науки Орегона, возобновила исследования в Альпах, встретилась с некоторыми пациентами и их близкими и задала им вопросы. И обнаружила, что все пациенты ели ложные сморчки, которые появляются весной в лесах Европы, Северной Америки и Азии. Ложные сморчки настолько ядовиты, что их продажа во Франции запрещена.
Лагранж и ее сотрудники обнаружили, что пациенты с БАС намеренно искали ложные сморчки из-за их предполагаемых «омолаживающих» свойств, а также из-за их вкуса. Фактически, пациенты с БАС знали друг друга и активно обменивались информацией о том, где найти грибы. «Они всегда вместе, тайная группа, социальная сеть, и едят грибы», – объяснил Лагранж старик из деревни. «И все знали, что это запрещено».
Примечательно, что половина французских пациентов с БАС ранее тяжело заболела после употребления того, что они описали как сморчки.
Чтобы доказать, что употребление ложных сморчков и развитие БАС в этой группе было чем-то большим, чем простое совпадение, исследователи расширили свое исследование, включив контрольную группу: 48 человек из той же области, примерно того же возраста. Контрольные испытуемые также ели дикие грибы, но не ложные сморчки. Существует много видов ложных сморчков, но наиболее известным и ядовитым является Gyromitra esculenta, один из видов, собранных и употребленных пациентами из группы БАС в Моншавене.
«Поскольку не было обнаружено никаких других значительных химических или физических воздействий», – писали Лагранж и др. в статье 2021 года в Journal of the Neurological Sciences, – «основным фактором риска БАС в этом сообществе, по-видимому, является повторное употребление этих нейротоксичных грибов... Фактически, это является отличительным элементом между жителями, затронутыми БАС, и контрольной группой».
Некоторые исследователи настроены скептически. Джеффри Д. Ротштейн, врач и нейробиолог из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса, специализирующийся на БАС, говорит, что он не убежден в том, что случаи во Французских Альпах имеют общую причину; скорее, кластеризация может быть простым совпадением. «Всегда существует такая случайность, которая может привести к тому, что что-то произойдет», – говорит он, отмечая, что в прошлом сообщалось о других кластерах БАС, которые позже оказались случайными. Хотя он поддерживает гипотезу о саговниках, он говорит, что мало доверяет большинству теорий, утверждающих, что химические вещества в диете или окружающей среде вызывают БАС. Он склонен полагать, что даже спорадический БАС в конечном итоге окажется в значительной степени генетической проблемой.
Тем не менее, его разум не полностью закрыт для кластера во Франции. «Может ли здесь что-то быть? Конечно. Но кто-то должен сделать что-то большее, чем этот тип нестрогих ассоциативных исследований, чтобы доказать это».
Другие больше убеждены в важности исследования. Эвелин Талботт, эпидемиолог-эколог из Школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, соавтор главы по эпидемиологии БАС в Справочнике клинической неврологии 2016 года, говорит, что исследование кажется ей «солидным». Ей бросился в глаза, добавляет она, случай с мужем и женой, которые ели ложные сморчки и заболели БАС. Так называемые случаи БАС у супругов исключительно редки. Вывод исследования «поднимает красный флаг», добавляет она, и задается вопросом, почему Всемирная организация здравоохранения не выпустила предупреждение об употреблении ложных сморчков.
Кармель Армон, невролог из Университета Лома Линда в Калифорнии и эксперт в области эпидемиологии БАС, утверждает, что французский кластер «хорошо исследован и заслуживает доверия». И лежащее в его основе патогенное объяснение, говорит она, «имеет для меня большой смысл».
Объяснение, изложенное Лагранж, Спенсером и их сотрудниками в нескольких статьях, следующее: Gyromitra esculenta, чье собственное название намекает на любопытное пристрастие к ней людей – esculenta означает «съедобный», – давно известна тем, что вызывает заболевания и даже смерть. Традиционно собиратели кипятят или сушат грибы, чтобы удалить токсины перед едой. В 1968 году ученые выделили основной токсин и назвали его гиромитрином. Это вещество было предметом многочисленных исследований. Оно является не только токсином, но и канцерогеном. В организме человека гиромитрин превращается в монометилгидразин, ММГ, который может проникать через гематоэнцефалический барьер и повреждать ДНК.
Для Спенсера параллель между группами БАС в Гуаме и вокруг Моншавена неоспорима: ядовитый природный продукт питания... токсин, состоящий из гидразина или метаболита гидразина, который химически изменяет ДНК... возможное неврологическое расстройство. Он написал или был соавтором нескольких статей, в которых утверждается, что результаты из Гуама поддерживают результаты французов и что оба, в свою очередь, подчеркивают огромное значение «генотоксичности» не только в раке, но и в неврологических заболеваниях: соединения повреждают гены определенным образом и запускают события, которые вызывают расстройства месяцы, годы или десятилетия спустя. «Механизмы, лежащие в основе рака, вероятно, очень похожи на механизмы, лежащие в основе нейродегенеративных заболеваний», – утверждает он.
Для Лагранж и ее соавторов риск употребления G. esculenta очевиден. «Было бы разумно информировать общественность во всем мире об ассоциации с БАС», – писали они в своей статье 2021 года, – «и рекомендовать, чтобы ложные сморчки (gyromitres) представляли не только опасность для здоровья и жизни в краткосрочной перспективе, но и, возможно, в долгосрочной перспективе, и, как таковые, никогда не должны употребляться».
Вкусный, но рискованный
Хотя продажа ложных сморчков запрещена как в Дании, так и во Франции, в Финляндии она разрешена. На рынках продаются свежесобранные ложные сморчки весной. Gyromitra esculenta появилась на почтовой марке 1974 года. Финское управление по пищевым продуктам поддерживает эту практику и инструктирует поваров многократно кипятить и промывать свежие или сушеные экземпляры перед едой.
«Это похоже на фильм об инопланетянах, но это восхитительно», – сказал Ким Миккола, в то время шеф-повар ресторана со звездой Мишлен в Хельсинки, в видео 2020 года, показывающем, как он собирает и готовит ложные сморчки. Он говорит, что грибы действительно содержат нейротоксины, и демонстрирует процесс детоксикации. «Если с ними правильно обращаться, они очень хороши, кислые и с ореховым вкусом. У них есть этот вид грибного вкуса из леса... очень элегантное лакомство».
В Северной Америке ложные сморчки также привлекательны, по крайней мере, для подгруппы охотников за едой. «Вас может удивить, что Gyromitra esculenta считается деликатесом в некоторых районах США и Скандинавии», – отмечает один блоггер. Но врач, писавший в американском журнале Fungi в 2020 году, предупреждает, что те, кто настаивает на употреблении ложных сморчков, не делают ничего иного, как «выигрывают в игре в русскую рулетку».
Опасность также относится к тем, кто ест грибы по ошибке, думая, что наслаждается настоящим сморчком, Morchella esculenta, который имеет поверхностное сходство со своим более ядовитым родственником. Риск широко задокументирован в Мичигане, где охота за сморчками настолько популярна, что ежегодно проводится Национальный фестиваль сморчков в Бойне-Сити.
В исследовании, опубликованном в Toxicon в июне 2024 года, исследователи под руководством Варуна Вохры, клинического фармаколога из Медицинской школы Государственного университета Уэйна и старшего директора Информационного центра по отравлениям и лекарственным препаратам штата Мичиган, задокументировали 118 случаев отравления ложными сморчками, зарегистрированных в центре в период с 2002 по 2020 год. В 90% случаев виновником был назван Gyromitra esculenta. Желудочно-кишечные симптомы – рвота, диарея, боль в животе – были наиболее распространенными. Более дюжины человек испытали повреждение печени, один получил повреждение почек, а другие сообщили о неврологических симптомах, таких как головная боль и головокружение.
Исследователи из Мичигана, несомненно, хорошо знали французскую группу БАС. Фактически, один из соавторов статьи, Олден Диркс, миколог, прошедший обучение в Мичиганском университете, который внимательно изучал грибы, содержащие гиромитрин, предоставил окончательную идентификацию ложных сморчков, употребленных пациентами во Франции.
«Растущее количество литературы вызвало обеспокоенность в отношении коварной и хронической токсичности, связанной с воздействием гиромитрина, и потенциальной связи с нейродегенеративными заболеваниями», – написала команда из Мичигана в своей статье. «Необходимы дальнейшие исследования, чтобы объяснить природу этих ассоциаций, особенно учитывая высокую распространенность БАС на Среднем Западе США и региональную популярность употребления [сморчков]». В своем последнем анализе БАС в популяции Центры по контролю и профилактике заболеваний поставили Мичиган на шестое место в Соединенных Штатах с распространенностью, скорректированной по возрасту, в 5,3 случая на каждые 100 000 жителей (средний показатель по США составлял 4,4).
Задача установления причины и следствия в нейродегенеративных заболеваниях круче, чем извилистая дорога в Моншавен. Спенсер и другие осознают трудность, особенно со всеми годами, которые проходят между воздействием и появлением болезни. И ретроспективные доказательства редко убеждают всех. Как клинический невролог, Лагранж признает, что не оснащена для проведения тех видов клеточных культур, моделей на животных и генетических исследований, которые выведут аргумент на следующий уровень. Ее коллега Камю, однако, начал проверять свои идеи на лабораторных мышах.
Пока, говорит она в интервью по Zoom, «я думаю, что я сделала свою работу. Я всего лишь маленький доктор» – разводит большой и указательный пальцы на несколько сантиметров – «обеспокоенная возможностью новых случаев в деревне».
И новых случаев БАС не было, говорит она. «Будем надеяться, что больше не будет».
