В нескольких словах
Ученые разработали новые синтетические пептиды, вдохновленные кожными выделениями лягушки *Odorrana andersonii*, обладающие антибиотическими свойствами против устойчивых бактерий и не наносящие вреда микробиоте кишечника. Новый подход основан на биоинженерии и компьютерном моделировании, что позволяет создавать более эффективные и безопасные антибиотики будущего.
Ученые давно задавались вопросом, как лягушки, обитающие в загрязненных средах, быстро избегают инфекций.
Пример – азиатская лягушка Odorrana andersonii, названная в честь американского зоолога Джона Андерсона, известная как «вонючая лягушка» из-за отталкивающего запаха, отпугивающего хищников. Но это не единственная защита. Как и другие амфибии, она выделяет антимикробные пептиды (молекулы из аминокислот) через кожу, защищаясь от бактериальных и грибковых инфекций. Ее соединения эффективны даже против штаммов, устойчивых к обычным антибиотикам. Эта особенность привлекла внимание лаборатории испанского биотехнолога Сезара де ла Фуэнте из Университета Пенсильвании, стремящегося разработать синтетические пептиды с антибиотическими свойствами против патогенов, устойчивых к современным лекарствам, сохраняя при этом микробиоту кишечника. Результаты их работы опубликованы в журнале Trends in Biotechnology (Cell).
Вдохновленные молекулами Odorrana andersonii, группа Machine Biology Group под руководством Сезара де ла Фуэнте разработала синтетические пептиды, эффективные в тестах против грамотрицательных, мультирезистентных бактериальных инфекций, вызывающих поражения ран, мочевыводящих путей, кровотока, а также пневмонию, перитонит и менингит.
«Ранее было описано, что Odorrana andersonii производит соединения с антибиотическими свойствами. Мы взяли эти последовательности и систематически изменяли аминокислоты, чтобы выяснить, какие из них отвечают за антибиотическую функцию. Это позволило нам понять правила для разработки новых, синтетических молекул, более мощных против клинически значимых бактерий, нетоксичных, не влияющих на микробиом, не имеющих побочных эффектов и к которым бактерии не вырабатывают устойчивость. Это очень многообещающе», – говорит де ла Фуэнте.
Новая система предполагает использование биоинженерии, синтетической биологии и компьютерного моделирования на основе молекул, полученных от лягушки, для изменения ключевых характеристик, таких как способность молекул связываться с бактериальными мембранами (гидрофобность) и их электрический заряд, для атаки патогена без повреждения здоровых клеток или микробиоты кишечника. «Этот метод не только повышает эффективность, но и снижает риск устойчивости, предлагая более совершенную альтернативу обычным антибиотикам», – объясняет итальянский исследователь Анджела Чезаро.
Антимикробная активность показала результаты, аналогичные существующим антибиотикам, таким как полимиксин B и левофлоксацин, но без стимуляции устойчивости патогенов к современным лекарствам.
«В отличие от обычных антибиотиков широкого спектра действия, наши пептиды нацелены конкретно на грамотрицательные патогены, сохраняя при этом нетронутыми грамположительные бактерии и полезные микроорганизмы кишечника. Это редкая и ценная особенность, которая может привести к разработке более точных и передовых антимикробных методов лечения», – добавляет испанский исследователь Лусия Агейтос Кастинейрас.
Соединения были протестированы на моделях мышей с преклинической значимостью и позволили значительно уменьшить кожные и глубокие мышечные инфекции.
Ключом к работе, потребовавшей многолетних исследований, является не только обнаружение соединений, но и систематический процесс их разработки, позволяющий продолжать создание молекул в лаборатории. «Это позволяет нам узнать правила игры, основные принципы, как работают эти пептиды и как мы можем учиться на природных молекулах, чтобы затем программировать полностью синтетические молекулы, которые могут стать потенциальными методами лечения в будущем», – подчеркивает де ла Фуэнте.
По мнению исследователя, работа позволила «закрыть долги» в разработке потенциальных антибиотиков. Одна из них – преодолеть способность бактерий становиться устойчивыми к лекарствам, что является одной из угроз для человечества, по данным Всемирной организации здравоохранения; другая – разработать соединения, нетоксичные для клеток человека; и последняя – избежать обычного побочного эффекта современных антибиотиков, убивающих также полезные бактерии пищеварительной системы человека, необходимые для поддержания здоровья и благополучия.
Больше информации
Устойчивость к антибиотикам – проблема, которая угрожает убить 208 миллионов человек за 25 лет
«По мере того, как устойчивость к антибиотикам продолжает расти, разработка методов лечения следующего поколения стала глобальным приоритетом. Эти результаты подчеркивают жизненно важную роль, которую инновации в исследованиях могут играть в защите общественного здоровья», – говорит де ла Фуэнте. «Бактериальная устойчивость к антибиотикам представляет собой экзистенциальную угрозу для человечества. Без серьезных инвестиций в фундаментальные и трансляционные исследования будет невозможно успешно справиться с этой столь серьезной глобальной проблемой».
С этим согласна София Падилья, ведущий автор исследования, опубликованного в Journal of the American Chemical Society, о препарате с потенциальной антибактериальной активностью. Исследователь признает, что гонка антибиотиков – это непрерывное и дорогостоящее усилие, и выступает за инновации в этой области. «С точки зрения разработки, я думаю, что мы не должны сосредотачиваться только на изменении того, что мы уже знаем, что работает, а скорее на принятии нового подхода», – утверждает она.
Падилья с командой из Калифорнийского университета в Ирвайне описала разработку кандидата в лекарство, которое может остановить бактерии до того, как они успеют причинить вред. Это вариант существующего лекарства для кишечных бактерий под названием ванкомицин, который используется в качестве последнего средства для крайне больных пациентов. Новая версия связывается с молекулами, которые бактерии используют для построения защитной клеточной стенки.
С другой стороны, исследовательская группа из Университета Иллинойса в Урбана-Шампейне под руководством профессора биохимии Джо Санфилиппо протестировала антибиотические агенты против Pseudomonas aeruginosa, считающейся одним из самых устойчивых патогенов. Они ввели лекарства в жидкость и обнаружили, что эффективность выше при более высоких скоростях потока. «Используя эту микрофлюидную технологию, часто используемую в инженерии, в биологической среде, мы обнаружили, что поток жидкости очень важен для активности антибиотиков. У нас есть возможность улучшить наше обнаружение и тестирование лекарств, учитывая этот эффект», – объясняет Санфилиппо. Команда опубликовала свои результаты в журнале Science Advances.
