В нескольких словах
Гематолог Альваро Урбано из Hospital Clínic Barcelona называет CAR-T терапию одним из самых впечатляющих методов лечения рака крови за 40 лет его практики из-за её «чрезвычайной эффективности». Разработанные в клинике академические CAR-T позволили достичь ремиссии у значительной части пациентов с лейкемией, лимфомой и миеломой на поздних стадиях. Основные проблемы — рецидивы из-за потери опухолью мишени или истощения CAR-T клеток, а также сложность применения при солидных опухолях. Исследования направлены на создание CAR-T с двойными мишенями, улучшение доставки терапии и её применение на более ранних стадиях болезни.
Если бы молодая Ариана Бенеде могла видеть всю науку, построенную на её имени, и спасённые жизни благодаря её усилиям почти десять лет назад по внедрению в Hospital Clínic Барселоны перспективной иммунотерапии против рака, «она бы, прежде всего, не поверила», — уверенно говорит гематолог Альваро Урбано, координатор программы CAR-T в Clínic-IDIBAPS. Он хорошо её знал: эта 18-летняя девушка, страдавшая гематологическим раком, стала инициатором проекта ARI (Assistència i Recerca Intensiva) для сбора средств на внедрение в каталонской больнице терапии CAR-T. Это лечение заключается в извлечении Т-лимфоцитов пациента — типа иммунных клеток, отвечающих за защиту организма, — их перепрограммировании в лаборатории для повышения эффективности и возвращении пациенту, чтобы они могли лучше бороться с опухолью. Ари не дожила до этого, но терапия появилась в медицинском центре, и её наследие живёт. «Она бы очень гордилась тем, что начали она и её мать Анхела, и была бы невероятно счастлива, что смогла помочь пациентам, находящимся в похожей ситуации», — объясняет Урбано.
Врач (Бильбао, 66 лет) является частью научной команды, которая сделала Clínic эталоном в инновационных терапиях CAR-T. В стенах больницы были разработаны две академические CAR-T терапии — ARI-I для острой лимфобластной лейкемии и лимфом; и ARI-II для множественной миеломы — и создана организованная сеть больниц для применения этих терапий в рамках испанского государственного здравоохранения. «Это уникальная модель в мире: создание структурированной сети центров, которые готовят и применяют CAR-T, контролируемый и одобренный регулирующими органами, и который является устойчивым, поскольку его стоимость возмещается», — подчёркивает Урбано. С помощью этих академических CAR-T, более дешёвых, чем разработанные фармацевтической промышленностью, и уже получивших одобрение Испанского агентства по лекарственным средствам, было пролечено около полутысячи пациентов с этими гематологическими опухолями по всей стране. И исследования не прекращаются.
Урбано рассказывает, что они пытаются получить разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам на распространение этих академических CAR-T в Европе. Также изучаются «другие ARI» с более инновационными подходами, объясняет он: «В CAR-T вы вводите генетический чип для перенаправления [генетически модифицированных Т-лимфоцитов] к опухоли, потому что он обнаруживает, скажем так, мишень. Но иногда, если опухолевая клетка теряет эту мишень, CAR-T перестаёт работать. Поэтому мы создаём CAR-T, которые обнаруживают две мишени, чтобы, если клетка потеряет одну, атаковать другую». Группа Clínic также хочет перейти к солидным опухолям, которые пока устойчивы к этим методам лечения, и планирует испытание на одном из типов рака молочной железы. Другое направление исследований — улучшение процедуры подготовки CAR-T, например, введение «генетического чипа внутривенно, вместо того чтобы брать клетки пациента, готовить их в лаборатории…», — излагает Урбано. «Это означает, что CAR-T вводится и готовится непосредственно в организме пациента. Это немедленно, намного быстрее и, кроме того, универсально для всех пациентов».
Наследие Ари ещё не достигло своего потолка. Предстоит ещё многое изучить, уверяет Урбано.
Вопрос. Каков был ответ у 500 пролеченных пациентов?
Ответ. Общим для этих 500 пациентов является то, что все они находятся на очень продвинутой стадии заболевания, то есть получили множество курсов лечения, оказались резистентны и имеют ограниченную продолжительность жизни. Таким образом, первое, чего нужно достичь, — это устранить болезнь. А затем — поддерживать это состояние. В зависимости от заболевания, полная ремиссия достигается у 90% пациентов с острой лимфоидной лейкемией, у 60% с множественной миеломой и у 50% с лимфомой. Затем необходим долгосрочный мониторинг, чтобы увидеть, сохраняется ли достигнутый результат со временем. В случае, например, острой лимфоидной лейкемии и лимфом, можно сказать, грубо говоря, что из этих таких чувствительных, таких хрупких пациентов, после четырёх лет наблюдения, треть живы и без болезни. Вылечены? Очень вероятно.
В. Что означают эти инновационные методы лечения гематологического рака?
О. За 40 лет моей работы гематологом, я думаю, это было одно из лечений, которое больше всего впечатлило меня своей эффективностью и низкой токсичностью, [у них] чрезвычайная эффективность, какой я никогда не видел. Недостаток в том, что эта эффективность ограничивается только группой заболеваний: острыми лимфоидными лейкемиями, лимфомами и множественной миеломой. И это очень хорошо. Но жаль, что такой выдающийся результат не был достигнут при других гематологических заболеваниях и других солидных опухолях. Нужно верить в науку и надеяться, что найдётся ключ к тому, чтобы то, чего мы достигли при этих заболеваниях, было достигнуто и при других. Но это оказывается сложно.
В. На бумаге это безупречный план: взять защитную армию организма, обучить её в лаборатории и вернуть в тело более сильной для атаки на опухоль. Но на практике, почему полная и длительная ремиссия достигается только у трети пациентов?
О. Пробелы заключаются в том, что, во-первых, нужно найти мишень, которая очень стабильна, присутствует в 100% опухолевых клеток, потому что если её нет хотя бы в одной, эта клетка без мишени рецидивирует. Поэтому необходимо, чтобы опухоли имели 100% экспрессию мишени, которую вы собираетесь использовать. Другой момент заключается в том, что также трудно найти мишень, которая не экспрессируется в жизненно важных тканях: CAR-T будет атаковать клетку, имеющую эту мишень, но не будет распознавать, является ли клетка опухолевой или нет. При солидных опухолях очень трудно найти мишень, которая не присутствует в жизненно важных тканях, и это сильно ограничивает.
В. Почему у пролеченных пациентов случаются рецидивы?
О. По двум основным причинам. Первая — потеря мишени, так называемый иммунный побег: если одна клетка из миллиона не имеет этой мишени, эта клетка вызовет рецидив. Вторая причина заключается в том, что иногда сам CAR-T «устаёт», истощается в своей функции и исчезает из-за истощения или потому, что сам организм его отторгает и уничтожает.
В. Существуют ли инструменты или биомаркеры для прогнозирования, какие пациенты будут хорошо реагировать на лечение, а какие нет?
О. Да. Самый важный — это объём опухолевой массы: чем больше её на момент проведения CAR-T, тем выше вероятность рецидива. Отсюда нынешние усилия перед применением CAR-T попытаться уничтожить подавляющее большинство опухоли, даже с помощью других средств, таких как химиотерапия или моноклональные антитела, чтобы пациент подошёл к лечению рака с наименьшим возможным количеством болезни.
В. Стратегия по-прежнему заключается в том, чтобы применять CAR-T как последний вариант лечения или, как это происходит с другими иммунотерапиями, переносить её на более ранние стадии?
О. Сначала её пробовали на пациентах, у которых не было другого выхода. Учитывая результаты, сейчас её применяют на более ранних стадиях. При лейкемии и лимфоме, где есть рандомизированные исследования и результаты, CAR-T демонстрирует, что, например, во второй линии лечения лимфомы, она лучше стандартного лечения (химиотерапия и аутотрансплантация). CAR-T показывает, что чем раньше стадия заболевания, чем меньше пациент лечился, чем лучше его иммунная система и меньше гетерогенность опухоли, тем лучше результаты CAR-T. То, что раньше достигало 50% полных ремиссий на очень продвинутых стадиях, при применении на более ранних стадиях болезни, составляет 70%.
В. FDA, американское регуляторное агентство, предупредило в 2023 году о риске развития опухолей, связанных с CAR-T. Чем закончилось это предупреждение?
О. Оно выпустило сообщение о том, что могут развиваться Т-клеточные лимфомы. Защитные клетки пациента на самом деле являются очень специфическими клетками, называемыми Т-лимфоцитами. Для подготовки CAR-T вы берёте лимфоциты и генетически их модифицируете. Вы вставили генетический чип внутрь них, и в очень редких случаях этот генетический чип может встроиться в ген, контролирующий, чтобы клетка не «выстрелила». Тогда, в исключительных случаях, когда генетический чип по несчастливой случайности встроился в этот ген, это может привести к развитию лимфомы, злокачественной опухоли Т-лимфоцитов. Это так. Описаны некоторые случаи. Какова вероятность? После этого предупреждения уже несколько международных групп проанализировали это, и вывод таков: из более чем 8000 пациентов, пролеченных CAR-T, частота этой лимфомы составляет 0,008%. Крайне низкая. Риск развития второго рака у пациентов, получавших химиотерапию или лучевую терапию, значительно выше.
«Главный барьер в лечении рака — это то, что это наша ткань, это мы сами»
В. Что происходит с CAR-T при солидных опухолях? Исследование на животных моделях показало преимущества этих терапий при раке мозга, поджелудочной железы или лёгких.
О. Применение CAR-T при солидных опухолях сложно, потому что нет стабильного антигена [мишени на опухолевых клетках, позволяющей CAR-T идентифицировать и уничтожать их]. И иногда он также экспрессируется в жизненно важных тканях. Кроме того, солидная опухоль непроницаема, физический аспект влияет: то, что опухоль твёрдая, каменистая, создаёт физические трудности для проникновения CAR-T. И к тому же, солидная опухоль имеет защитную систему против иммунных клеток самого пациента, и при введении CAR-T она его отторгает. В каком направлении движутся исследования при солидных опухолях? Те, кто этим занимается, добавляют ген, который производит вещество, «бурящее» опухоль, чтобы облегчить проникновение CAR-T внутрь. Другое направление — вместо введения CAR-T внутривенно, вводить его непосредственно в опухоль.
В. Каков предел возможностей терапии CAR-T?
О. В лечении рака хирургия, химиотерапия и лучевая терапия были столпами лечения на протяжении многих лет. Теперь ясно, что есть ещё два столпа: один — это определение генетической мутации опухоли и назначение лекарства, восстанавливающего метаболизм, нарушенный этим геном; другой — это иммунотерапия, которая включает CAR-T и всё то, что заставляет иммунную систему пациента атаковать опухоль. Где будет предел? Посмотрим, но концептуально это очень интересно, потому что с биологической точки зрения иммунотерапия — это игра с попутным ветром. То есть наша иммунная система оказывает противораковый эффект, и вы просто подталкиваете эту иммунную систему против рака, действуете в согласии с биологией. Это даёт огромные возможности. Это целое терапевтическое оружие. Главный недостаток рака, главный барьер, — это то, что это наша ткань, это мы сами. Это аномальная, бесформенная, странная ткань, но это наша ткань, наш организм. Что-то своё, наши собственные клетки.
