Новые исследования показывают потенциал давно существующих на рынке лекарств для лечения заболеваний, отличных от тех, для которых они изначально были одобрены.

Семилетняя Миа Миллан страдает от эпидермолиза буллезного — редкого генетического заболевания, также известного как "кожа бабочки". Любое прикосновение может вызвать у нее болезненные раны, которые не заживают годами. Недавно появились хорошие новости для таких пациентов: генная терапия показала заживление 70% ран за три месяца. Но дети с "кожей бабочки" могут получить помощь и от других направлений исследований. Лозартан, лекарство, используемое десятилетиями для лечения гипертонии, показал многообещающие результаты в проведенных исследованиях.

Это два разных по происхождению нововведения, но с одной целью: помочь людям с эпидермолизом буллезным, пока не найдено окончательное лекарство. Первый путь — разработка новых препаратов, что занимает более десяти лет исследований и требует огромных затрат. Второй — пример так называемого репозиционирования, или перепрофилирования, лекарств, одобренных давно для лечения других болезней.

Этот подход позволяет сэкономить время и деньги, поскольку эти препараты хорошо изучены, по ним опубликовано множество исследований, а патенты истекли. Но, несмотря на очевидные преимущества, репозиционирование таких препаратов, как лозартан, не так просто, как просто использовать таблетки от давления для лечения детей с "кожей бабочки". Тобиас Зан, директор Crowd Pharma, компании, занимающейся этим вопросом, отмечает: "Мы знаем, что эта молекула безопасна. У нас также есть многообещающие сообщения о случаях эпидермолиза буллезного. Но исследования эффективности проводились на мышах, и нам еще предстоит добиться большего. Пациенты заслуживают валидированных данных, полученных в двойном слепом клиническом исследовании". Такие исследования, где ни участники, ни врачи не знают, кто получает препарат, а кто плацебо, дают наиболее надежные научные доказательства, необходимые для одобрения нового показания Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Crowd Pharma сейчас ищет инвесторов, которые вложат от пяти до десяти миллионов евро, необходимых для проведения исследования.

Зан рассказал об этом в Амстердаме на Международной конференции по репозиционированию лекарственных средств, где эксперты со всего мира собрались для развития этого направления исследований. Цель — найти эффективные лекарства для более чем 6000 редких заболеваний. Такое большое количество заболеваний и малое число пациентов с каждым из них снижают коммерческий интерес фармацевтических компаний и делают разработку совершенно новых препаратов практически невозможной для всех.

На встрече было представлено множество случаев репозиционирования, находящихся на стадии исследования. Например, симвастатин, широко используемый для контроля холестерина, может повысить эффективность лечения туберкулеза. Другой препарат, одобренный для некоторых наследственных заболеваний, показал хорошие результаты при сонной болезни, вызываемой мухой цеце, что является серьезной проблемой в некоторых странах Африки. А нитроксолин, старый, вышедший из употребления антибиотик, спас пациентов с энцефалитом, который почти всегда смертелен.

Однако все исследуемые случаи репозиционирования сталкиваются с проблемами, аналогичными лозартану. "Это очень многообещающие случаи, но им предстоит преодолеть много препятствий до одобрения EMA и обеспечения доступа всех нуждающихся пациентов к этим препаратам в наилучших условиях", — говорит Антон Усси, операционный директор EATRIS.

Подсказки о новом потенциале старых лекарств часто возникают в клиниках или лабораториях. "Обычно это происходит, когда врач или ученый видит, что препарат может быть полезен при новом заболевании. Эти специалисты очень хороши в лечебной практике или фундаментальных исследованиях, но получение и финансирование всех необходимых доказательств для убеждения EMA в одобрении нового показания требует опыта, которого у них обычно нет. Этим занимаются фармацевтические компании. Теоретически, репозиционирование дешевле и быстрее разработки нового препарата, но процесс сложен", — добавляет Усси.

Европейский Союз ищет способы преодолеть эти проблемы и ускорить переход от данных, полученных в клиниках и академических кругах, к списку одобренных показаний препарата. Новое регулирование ЕС предусматривает, что если некоммерческая организация представит доказательства пользы препарата для неудовлетворенной медицинской потребности, EMA может одобрить его и потребовать от компаний, владеющих правами на коммерциализацию, включить новое показание в инструкцию. Сейчас такой шаг возможен только по инициативе фармацевтической компании.

На практике репозиционирование уже происходит во многих больницах в виде так называемого "использования вне инструкции", когда препарат применяется для лечения заболеваний, не одобренных регулирующими органами. Например, в одной из испанских больниц, специализирующейся на лечении пациентов с "кожей бабочки", используют лозартан в виде сиропа для детей, таких как Миа. "При некоторых формах заболевания возникает хроническое воспаление, ведущее к фиброзу и другим осложнениям, включая риск развития плоскоклеточного рака. Лозартан — препарат, который мы хорошо знаем, он недорогой и помогает сдерживать прогрессирование этого воспаления", — объясняют специалисты больницы.

Однако такое использование, как признают эксперты, не лишено недостатков. Знания об эффективности, дозировке и безопасности препаратов, используемых вне инструкции, часто основаны на опыте врачей, отдельных случаях или небольших начальных исследованиях, что менее надежно, чем данные двойных слепых клинических исследований. Кроме того, использование вне инструкции может быть социально несправедливым, поскольку пациент может получить доступ к нему только в том случае, если его врач осведомлен о последних исследованиях редких заболеваний, что на практике почти невозможно. Могут также возникнуть юридические вопросы в случае неудачных клинических результатов или проблемы с поставками, поскольку производитель рассчитывает производство исходя из одобренных показаний.

Одобрение новых показаний EMA, которое пересматривает и публикует наиболее полную информацию о безопасности и эффективности, становится гарантией того, что репозиционирование станет доступным всем пациентам с полными гарантиями. Тобиас Зан подчеркивает, что для этого нужны время и деньги. "В лучшем случае, мы надеемся получить одобрение примерно через четыре года в Европе и пять в США. Но трудно привлечь инвесторов. Исследования дорогие, лозартан дешевый, а число пациентов с эпидермолизом буллезным невелико. Поэтому неопределенность относительно коммерческой жизнеспособности нового показания высока. Будущая цена, даже если она не будет очень высокой, должна обеспечить возврат инвестиций", — объясняет он.

Crowd Pharma разработала новую форму лозартана, адаптированную для детей с "кожей бабочки" — крошечные таблетки по сравнению с теми, что принимают взрослые. Это позволяет лучше подбирать педиатрические дозы и маскировать очень горький вкус препарата. Стоимость таких инноваций высока: производство прототипа этих маленьких таблеток по требуемым стандартам для проведения исследования обойдется примерно в миллион евро.

Несмотря на трудности, уже "более сотни случаев репозиционирования одобрены регулирующими органами, такими как EMA и FDA", отмечает Алисия Солер, руководитель научных операций проекта REMEDi4ALL, финансируемого ЕС для ускорения репозиционирования лекарств. Один из самых известных примеров — талидомид, когда-то применявшийся от утренней тошноты при беременности, затем отозванный из-за риска врожденных дефектов, а сейчас используемый при проказе и других состояниях. Или фенфлурамин, ранее применявшийся для снижения веса, который сегодня помогает при судорожных приступах, связанных с определенным видом эпилепсии.

Американка Ким МакКлеллан на конференции в Амстердаме рассказала, как репозиционирование изменило ее жизнь. В пять лет у нее диагностировали рецидивирующий респираторный папилломатоз — хроническое заболевание, вызванное вирусом папилломы человека, приводящее к доброкачественным опухолям в дыхательных путях. "Меня оперировали более 250 раз, чтобы удалить их. Мой голос был еле слышным шепотом для моего сына", — рассказала она. Бевацизумаб, моноклональное антитело, показанное при различных типах рака, изменил ее жизнь с 2017 года. Год спустя она перенесла последнюю операцию и теперь через ассоциацию пациентов продвигает расширение показаний препарата, чтобы он принес пользу всем пациентам с папилломатозом.

Ана Гонсалес, мама Мии, надеется, что новые разработки облегчат повседневную жизнь ее дочери. "Ей требуется минимум три часа в день на перевязки, не говоря уже о боли и ограничениях из-за ран и необходимости принимать меры предосторожности", — говорит она. Пациентские организации также приветствуют эти инициативы. "Мы считаем очень позитивным, что исследуется и публикуется информация о пользе уже существующих на рынке лекарств. Это открывает возможность найти новые методы лечения редких заболеваний", — заявляет директор одной из таких организаций.