В нескольких словах
Исследование выявило ранее неизвестную функцию белка Gal1 внутри ядра фибробластов стромы рака поджелудочной железы. Эта внутриядерная активность Gal1 способствует агрессивности опухоли, в частности, влияя на экспрессию гена K-RAS. Открытие этого механизма указывает на Gal1 как на потенциальную мишень для новых комбинированных терапевтических стратегий против этого смертельного заболевания.
Рак поджелудочной железы часто строит вокруг себя своего рода стену. Плотный и волокнистый слой, наполненный клетками и веществами, служащими ему, помогает изолироваться и скрываться от иммунной системы, чтобы продолжать бесконтрольный рост. Так он выживает. Эта микросреда, называемая стромой, фактически составляет большую часть опухоли и является одной из причин чрезвычайной агрессивности этого заболевания: пятилетняя выживаемость после постановки диагноза рака поджелудочной железы едва превышает 10%.
Лекарства не могут проникнуть через эту стену, и наука все еще пытается разгадать, как функционирует это сложное укрепление, защищающее опухолевые клетки. Международное исследование, возглавляемое испанскими учеными и опубликованное в журнале PNAS, сделало шаг вперед в этой области, идентифицировав в строме дуктальной аденокарциномы поджелудочной железы (составляющей 90% случаев рака поджелудочной железы) ключевой механизм агрессивности этих опухолей. В частности, ученые обнаружили, как белок Галектин-1 (Gal1) влияет на пролиферацию злокачественных клеток. Это открытие, описывающее ранее неизвестные функции этой молекулы, открывает путь для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на ингибирование этой мишени, утверждают авторы.
Исследователь Пилар Наварро объясняет, что если бы опухоль была театральной постановкой, то опухолевые клетки были бы главными актерами, а строма — второстепенными, помогающими строить сюжет и декорации. «Окружение стромы — это нормальные клетки, но перепрограммированные опухолевыми клетками, чтобы помогать им расти. Строма позволяет опухоли лучше расти, потому что она дает ей питание, скрывает от иммунной системы и действует как барьер для лекарств. Поэтому она также играет очень важную роль в устойчивости рака поджелудочной железы к лечению», — объясняет ученая, координатор Исследовательской группы новых молекулярных мишеней рака Института исследований больницы Дель Мар и автор исследования, опубликованного в PNAS.
Среди всех второстепенных «актеров» в микроокружении опухоли ученые сосредоточились на одном конкретном: белке Gal1, давно известном исследователям своей ролью в поддержке опухоли. «Gal1 производится не опухолевыми клетками, а фибробластами [другой тип клеток, находящийся в строме]. Но это белок, который дает опухолевым клеткам много преимуществ для роста, поскольку мешает иммунной системе их уничтожать и помогает им размножаться», — добавляет Наварро, которая также является исследователем в IIBB-CSIC-IDIBAPS в Барселоне.
Ученые знали, что фибробласты секретируют Gal1, и он взаимодействует с опухолевыми клетками, помогая им расти. Но в этом исследовании они также заметили, что эта же молекула действует не только на внеклеточном уровне, но и находится внутри, в ядре фибробластов. «Мы хотели охарактеризовать, что она делает в ядре и влияет ли это на проопухолевый ответ. И результат — да: когда фибробласт экспрессирует белок Gal1 в своем ядре, эти клетки становятся более агрессивными, более пролиферативными и производят другие молекулы, которые будут способствовать росту опухолевых клеток», — излагает Наварро. В некотором смысле, присутствие этого белка внутри фибробластов изменяет идентичность этих клеток, которую они имели, будучи здоровыми, перепрограммирует их для более эффективного служения опухолевым клеткам.
Там, внутри ядра, Gal1 регулирует экспрессию генов, очень важных для клетки, таких как K-RAS. Этот ген играет фундаментальную роль в росте — как физиологическом, так и патологическом — клеток. «В опухолях этот ген мутирован, имеет изменение в ДНК, из-за которого он постоянно активен. Поэтому опухолевая клетка пролиферирует бесконечно», — отмечает Наварро. Фактически, этот мутированный ген присутствует в опухолевых клетках 90% пациентов с этим типом рака. Новым открытием ученых стало то, что K-RAS также является одним из генов фибробласта, который регулирует Gal1 из ядра этой клетки: «Здесь [внутри фибробласта] он не мутирован, но при наличии Gal1 наблюдается большее присутствие K-RAS. И это заставляет фибробласт расти больше. Фактически, мы увидели, что если снизить уровень K-RAS в фибробласте, клетка становится менее активной», — добавляет эксперт. В исследовании также приняли участие ученые из Клиники Майо, CaixaResearch Institute и Института биологии и экспериментальной медицины Национального совета по научным и техническим исследованиям Аргентины.
Часть головоломки
Наварро утверждает, что новооткрытый механизм «очень важен из-за множества проопухолевых функций». Но она признает, что в таком сложном раке, как рак поджелудочной железы, где диагностика остается поздней, а биология самой опухоли всегда играет против, роль Gal1 в ядре фибробластов не объясняет всю агрессивность этой болезни. «Рак — это как сложная головоломка, где нужно сложить много частей. Этот механизм — очень важный компонент, но не единственная часть этой головоломки. Если мы ингибируем Gal1, мы атакуем несколько фронтов и сможем замедлить опухоль, но нет гарантии, что мы сможем полностью ее уничтожить. Ключ, вероятно, будет в атаке на опухоль путем комбинирования терапий против нескольких мишеней», — признает она.
Тем не менее, новый терапевтический путь существует и ждет своего исследования. И начинать приходится не с нуля. Поскольку внеклеточная роль Gal1 уже была известна, проводятся испытания ингибиторов этого белка в этом контексте, сообщает Наварро. Новые открытые функции расширяют фокус и побуждают «работать над дизайном ингибиторов, которые также могут проникать в клетку» и отключать функции Gal1 внутри фибробласта, прогнозирует ученая: «Это исследование открывает перспективу того, что необходимо учитывать функцию Gal1 в ядре фибробластов. Важно заблокировать эту функцию».
Мария Хосе Сафонт, член правления Испанского общества медицинской онкологии (SEOM), не участвовавшая в этом исследовании, считает, что исследование «представляет собой значительный прогресс в понимании микроокружения опухоли» этого типа рака. «В клиническом контексте рака поджелудочной железы, характеризующегося устойчивостью к классической химиотерапии, изучение стратегий, направленных на ядро клеток стромы, может предложить новые терапевтические возможности. Они могли бы повысить эффективность лечения путем разработки подходов, модулирующих строму опухоли и улучшающих иммунный ответ у пациентов с раком поджелудочной железы и другими опухолями с похожим микроокружением», — добавляет эксперт, онколог Консорциума Главной университетской больницы Валенсии.
В Испании ежегодно диагностируется около 10 000 новых случаев рака поджелудочной железы, и терапевтические возможности остаются очень ограниченными. Ученые прогнозируют, что, несмотря на то, что это не самый распространенный вид рака, к 2040 году он станет второй по частоте причиной смерти от онкологических заболеваний.
